С.М.Портной. Основные риски развития рака молочной железы и его профилактика

По последним статистическим данным в 2016 г. в России раком молочной железы (РМЖ) заболело 68547 женщин и 548 мужчин. 6% женщин на протяжении жизни может заболеть этой болезнью. На протяжении 10 лет (2006-2016 гг.) стандартизованные показатели заболеваемости РМЖ в России ежегодно прибавляют по 2%, а стандартизованные показатели смертности, несмотря на рост заболеваемости, - снижаются ежегодно на 2% (1)! Налицо нарастающая успешность лечения! За счёт чего? Наиболее вероятные причины: более частым стало раннее выявление заболевания благодаря использованию маммографии, появились новые лекарства, которые применяют для предотвращения возврата заболевания и лечения больных с рецидивами болезни.

С чем связано развитие РМЖ и рост заболеваемости? Как можно оценить индивидуальный риск развития заболевания? И, самое главное - как избежать заболевания РМЖ?

Наиболее понятные и доказанные причины развития заболевания: мутации в генах-онкосупрессорах, теряющих свою защитную функцию; нарушение функционирования репродуктивной функции женщины, приводящее к доминированию пролиферирующего влияния эстрогенов на эпителий молочной железы. Достаточно аргументированная теория вирусного происхождения РМЖ мышей, возможно, будет экстраполирована и на происхождение РМЖ человека.  История восходит к 1936 г., когда John Joseph Bittner обнаружил, что, если новорожденных мышей высоко раковых линий (со спонтанным развитием РМЖ в 88%) отдавать на вскармливание другим мышам (из низко раковых линий), частота развития РМЖ у них и их потомства резко снизится (2). Таким образом было установлено влияние «фактора молока» на развитие РМЖ. В последующем из молока мышей высоко раковых линий был выделен вирус мышиного РМЖ, -  MMTV (mouse mammary tumor virus). Последовательности, подобные MMTV, были найдены у женщин, больных РМЖ (3,4,5,6). Вместе с тем, значение обнаружения таких последовательностей в молоке или в крови людей остаётся неизвестным. Как писала А.А.Лушникова, «… прямое выделение и морфологическую характеристику вирусных частиц без доказательства их инфекционности для человека нельзя считать плодотворным подходом в отношении вирусного канцерогенеза». (7). 

В большинстве случаев развития РМЖ невозможно однозначно объяснить его причину, поэтому невозможно однозначно предсказать, у кого он может развиться и как избежать его развитие. Закономерности развития РМЖ носят вероятностный характер и поэтому, для предсказания возможности его развития, скорее можно использовать оценку рисков развития болезни, а не опираться на точно известную причину.

Влияние отягощённой наследственности по РМЖ оценивалось в крупных эпидемиологических исследованиях, включавших десятки и сотни тысяч здоровых женщин, прослеженных многие годы. У женщин, имевших РМЖ среди родственников первой степени родства, риск развития болезни оказался существенно повышен (смотри таблицу 1).

Таблица 1. Наследственность (РМЖ у родственников первой степени родства)

* - не менее 1 родственника 1 степени родства с развитием РМЖ до 50 лет

Самые сильные риски заболевания РМЖ связаны с мутацией генов-супрессоров. Их функционирование в норме защищает от развития опухолей, при мутациях функционирование генов нарушается и исчезает защитная функция. Такие мутации передаются по наследству и могут приводить к возникновению опухолей у близких родственников, к формированию высокораковых семей. Частота наследственного РМЖ составляет, по различным оценкам, от 5 до 15% (11,12). С 1990 года было идентифицировано несколько десятков генов предрасположенности, играющих определенную роль при возникновении РМЖ.

В частности, риск развития РМЖ у носителей мутации в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2 к 70-80 годам составляет 65%, 45% и 28-44% (13,14) соответственно, тогда как в общей популяции риск развития РМЖ в России составляет 6%. Риск развития рака молочной железы у носителей мутации гена TP53 за 20 лет наблюдения - 45% (15). Дополнительная информация представлена в таблице 2.

Таблица 2. Мутации генов предрасположенности и вероятности развития РМЖ.

Примечание: * КЗМ – Клинически значимая мутация

Раннее менархе. Значение этого фактора наиболее полно оценено в мета-анализе, проведённом Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (32, смотри таблицу 3). В работе обобщены сведения о 118964 больных РМЖ и 306091 здоровой женщине, вошедших в 117 эпидемиологических исследований. За референсное значение принят риск развития РМЖ при возрасте начала менструаций в 13 лет, более раннее начало менструаций приводит к повышению риска развития РМЖ, более позднее – к его снижению.

Таблица 3. Относительный риск развития РМЖ в зависимости от возраста начала менструаций по данным Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (32).

Аборты провоцируют развитие РМЖ? Однозначный отрицательный ответ был получен в результате мета-анализа индивидуальных сведений о 83000 пациентках из 16 стран, вошедших в 53 исследования. Нет, ни спонтанные, ни искусственные аборты не повышают риск заболеть РМЖ (33).

Отсутствие родов или поздние роды. Большой мета-анализ влияния родов на риск развития РМЖ был проведён Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer в 2002 г.  Оказалось, что каждые роды снижают риск на 7% (95% доверительный интервал 5,0–9,0; p<0·0001). Даже при отсутствии лактации, каждые дополнительные роды сопровождались снижением риска развития РМЖ, смотри таблицу 4.

Таблица 4. Относительный риск развития РМЖ в зависимости от количества родов у женщин, никогда не кормивших грудью (34).

По данным Tamakoshi et al (35) возраст первых родов сильно влияет на вероятность развития РМЖ в постменопаузе, так, по сравнению с женщинами, имевшими первые роды до 25 лет, у женщин, имевших первые роды в 30-34 года, риск повышается в 2,20 раза (95% доверительный интервал 1,04-4,65); а при поздних первых родах (35 лет и старше) – в 3,33 раза (95% доверительный интервал 1,07-10,3). Такой закономерности не прослеживалось для развития рака в репродуктивном периоде.

M. Lambertini, et al. (36) сообщают о грандиозном мета-анализе (в каждой из подгрупп по 500-800 тысяч женщин) посвящённом влиянию родов и влиянию поздних родов на риск развития отдельных молекулярно-биологических подтипов РМЖ. Показано, что роды снижают риск развития рака люминального типа (ОР 0.75; 95% доверительный интервал 0.70–0.81; p < 0.0001). Не было достоверных различий по риску развития HER2-подтипа РМЖ в группах рожавших и нерожавших женщин (относительный риск 0.90; 95% доверительный интервал 0.69–1.16;). Факт родов также не оказывал влияния на риск развития тройного негативного РМЖ (относительный риск 1.01; 95% доверительный интервал 0.87–1.17; p = 0.89).

Если рассматривать роды до 25 лет как ранние, а после 25 лет как поздние, то оказывается, что поздние роды повышают риск развития люминального РМЖ (относительный риск 1.15; 95% доверительный интервал 1.00–1.32; p = 0.05); но не повышают риск тройного негативного и HER2- подтипа РМЖ. Если же за поздние первые роды принимать возраст 30 лет, получается, что этот фактор значительно повышает риск развития HER2-подтипа РМЖ (относительный риск 1.83; 95% доверительный интервал 1.31–2.56; p = 0.02; 36).

Отсутствие лактации – фактор, повышающий вероятность заболеть РМЖ, а кормление грудью, напротив, имеет защитный эффект. Такие результаты получены в результате оценки этих факторов в огромном кооперативном исследовании, в которое были включены почти 150 тысяч женщин. Оказалось, что каждые 12 месяцев кормления грудью снижают риск заболеть РМЖ на 4,3% (2,9–5,8;p<0,0001; 34). Более подробные данные представлены в таблице 5.

Таблица 5. Влияние длительности лактации на риск заболеть РМЖ (34)

Влияние кормления грудью на риск развития РМЖ отдельных подтипов изучен в мета-анализе M. Lambertini, et al. (36). Факт лактации снижал вероятность заболеть люминальным типом РМЖ, относительный риск 0.77 (95% доверительный интервал 0.66–0.88; p = 0.003); и тройным негативным РМЖ, относительный риск 0.79 (95% доверительный интервал 0.66–0.94; p = 0.01); но не влиял на риск заболеть РМЖ HER2-подтипа.

Поздняя менопауза – фактор, повышающий риск развития РМЖ. Наиболее убедительно этот фактор оценён в грандиозном мета-анализе, основанном на данных 117 первичных эпидемиологических исследований о 118964 больных РМЖ и 306091 здоровой женщине (32). За единицу принят риск развития РМЖ при наступлении менопаузы в возрасте 50-54 г. (смотри таблицу 6). Удлинение репродуктивного периода сочетается с повышением риска развития РМЖ, более раннее наступление менопаузы приводит к снижению риска.

Таблица 6. Относительный риск развития РМЖ в зависимости от возраста наступления менопаузы по данным Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (32).

Гормональные контрацептивы. Мета-анализ влияния приёма гормональных контрацептивов (содержащих эстрогены и прогестины), проведённый в 1996 г. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer включил 53297 больных РМЖ и 100239 здоровых женщин из 54 первичных исследований. Было показано, что в период приёма препарата и на протяжении 10 лет после его завершения держится повышенный риск развития РМЖ: во время использования препарата относительный риск составляет 1.24 (95% доверительный интервал 1.15-1.33, 2p<0.00001); через 1-4 года после прекращения приёма относительный риск 1.16 (95% доверительный интервал 1.08-1.23, 2p=0.00001); через 5-9 лет относительный риск 1.07 (95% доверительный интервал 1.02-1.13, 2p=0.009). Через 10 лет после завершения приёма контрацептива риск заболеть снижается до популяционного (37). В большинство первичных исследований вошли пациентки, получавшие старые контрацептивы с высокими дозами эстрогенов, снижение дозы эстрогена в таблетке, потенциально, могло быть безопасно.

Marchbanks PA et al. интервьюировали 4575 больных РМЖ и 4682 здоровых женщин в возрасте 35 – 64 лет. Не обнаружили повышения риска развития РМЖ у женщин, принимавших гормональные контрацептивы. Ни во время приёма, ни потом; при кратком и длительном приёме, при малой дозе эстрогенов и большой, не наблюдалось статистически значимого повышения относительного риска. (38)

116608 медицинских сестёр в возрасте от 25 до 42 были включены в исследование, начавшееся в 1989, а закончившееся в 2001. Объём наблюдения 1246967 человеко-лет, за это время у 1344 женщин развился РМЖ.  Применение гормональных контрацептивов сопровождалось повышением риска заболеть РМЖ на 33%: относительный риск 1,33 (95% доверительный интервал 1.03-1.73) (39).

Ряд последних исследований говорит, что применение современных гормональных контрацептивов приводит к повышению риска развития тройного негативного РМЖ. Эти данные подтверждаются внушительным мета-анализом, проведённым L. Li, et al.     (относительный риск = 1.21, 95% доверительный интервал = 1.01-1.46; P=0.04) (40).

По проблеме заместительной гормонотерапии (ЗГТ)и связанному с ней риску развития РМЖ проведено очень много исследований. Наиболее весомы и убедительны среди них мета-анализы, оперирующие огромными фактическими данными. В мета-анализ Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer были включены сведения о 52705 больных РМЖ и 108411 здоровых женщин из 51 исследования, проведённого в 21 стране. Среди женщин, получавших ЗГТ на момент анализа и за1-4 года до того, относительный риск развития РМЖ нарастал на 1,023 (95% доверительный интервал 1.011-1.036; 2p=0.0002) на каждый год гормонотерапии. Для женщин, принимавших ЗГТ 5 лет и более (в среднем 11 лет) относительный риск составлял 1.35 (1.21-1.49; 2p=0.00001) (41).

Через 20 лет после первого опубликован ещё более грандиозный мета-анализ проведён китайскими исследователями. Обобщены сведения 35 отдельных исследований, повторно были вычислены риски в группе из 3898376 здоровых и 87845 больных женщин. ГЗТ, состоявшая только из эстрогенов, сочеталась с относительным риском развития РМЖ равным 1.14 (95% доверительный интервал = 1.05-1.22) по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ. Каждый год такой ЗГТ прибавлял величину относительного риска = 1.02 (95% доверительный интервал = 1.02-1.02). Относительный риск при ЗГТ препаратами, состоявшими из эстрогенов и прогестинов, составил 1.76, (95% доверительный интервал = 1.56-1.96), каждый год терапии добавлял величину риска =1.08 (95% доверительный интервал = 1.08-1.08)(42).

Наблюдаемое на протяжении десятилетия снижение заболеваемости РМЖ в США и некоторых западных странах связывают именно с уменьшением применения ГЗТ в национальном масштабе (43,44,45)

Избыточный вес. В огромном мета-анализе Y.Chen, et al. (46) анализирована судьба более 3 миллионов женщин разных рас в отношении влияния избыточного веса на развитие РМЖ. В целом, избыточный вес – достоверный фактор, повышающий вероятность заболеть РМЖ в постменопаузе в 1,33 раза (95% доверительный интервал 1.20-1.48). У женщин всех рас в целом, находящихся в репродуктивном периоде, фактор не оказывает достоверного влияния -  относительный риск равен 0.94 (95% доверительный интервал 0.80-1.11).  Однако, при анализе с учётом происхождения, оказалось, что для женщин азиаток избыточный вес имеет большее значение, чем для европеек. В частности, в подгруппе европеек репродуктивного периода высокий индекс массы тела (ИМТ) сочетался со снижением риска РМЖ на 2,3% при повышении ИМТ на каждый 1 кг/м2 по сравнению с нормальным ИМТ (21.5 kg/m2). У азиаток репродуктивного периода наблюдалось противоположное влияние: вероятность заболеть РМЖ повышалась с нарастанием ИМТ (смотри таблицу 7).

 Таблица 7. Относительный риск развития РМЖ в зависимости от индекса массы тела, расы и репродуктивного статуса

Радиация – известный канцерогенный агент. Так, при изучении судьбы 77752 японцев, переживших атомную бомбардировку Хиросимы и Нагасаки, было обнаружено, что к 2002 г. у 14048 развились раки, включая 970 случаев РМЖ, у 1088 были диагностированы вторые злокачественные опухоли, в том числе 61 РМЖ. При облучении в дозе 2 Гр и больше относительный риск РМЖ составил 6,42 (95% доверительный интервал 4,40-9,39); относительный риск второго РМЖ – 7.33 (95% доверительный интервал 2,61-20,59) (47). Вне такого страшного события, как атомная бомбардировка, самый частый повод для лучевой терапии, включающий здоровую молочную железу – болезнь Ходжкина, при этом на молочные железы может попадать доза излучения 20 Гр и больше. Женщины, лечившиеся таким образом в возрасте до 30 лет, к 40–45 годам в 13–20% заболевают РМЖ, а после 25–30 лет наблюдения вероятность развития болезни составляет 12– 26%. Это очень значительное повышение заболеваемости, в общей популяции к 45 годам заболевают только 1% женщин. (48)

При меньших дозах лучевого воздействия на молочные железы риск заболеть РМЖ меньше, но существенно выше, чем при отсутствии облучения. Так, при дозе облучения 1,3-9,9 Гр (медиана 4,4 Гр) относительный риск 1,9 (95% 95% доверительный интервал 0,7-5,4); при дозе 10,0-19,9 Гр (медиана 14,5 Гр) относительный риск 6,5 (95% 95% доверительный интервал 2,3-18,5) (49). По данным Travis LB et al.  доза лучевого воздействия на грудь 40 Гр и выше в возрасте 25 лет   приводила к развитию РМЖ в возрасте 35, 45 и 55 лет в 1,4%, в 11,1% и в 29,0% соответственно (50).

Рассчитать индивидуальный риск заболевания РМЖ можно используя модель Гейла. Модель не рассчитана на женщин – носителей мутаций генов предрасположенности, на женщин из высокораковых семей, на женщин, у которых в прошлом уже был рак молочной железы, включая дольковый рак in situ и протоковый рак in situ. Математическая модель была разработана Национальным институтом рака США и центром биостатистики исследовательской группы NSABP, опубликованная Гейлом и соавторами. Модель Гейла основывается на анализе следующих факторов риска: возраст, возраст наступления менархе, возраст рождения первого ребенка, число родственников первой степени родства, болевших РМЖ; число биопсий молочных желез, обнаружение атипической гиперплазии при биопсии молочной железы в прошлом, расы. Модель Гейла позволяет оценить риск развития РМЖ на период ближайших 5 лет и на возраст до 90 лет. Риск считается повышенным, если на 5-летний период он превышает 1,7%. Пользоваться моделью можно бесплатно по адресу: www.cancer.gov/bcrisktool/default.aspx.

Профилактика

Тщательное наблюдение с применением инструментального обследования здоровых женщин направлено на выявление РМЖ на ранних стадиях, оно не защищает от развития заболевания, является альтернативой и дополнением мерам профилактики. Признанным методом ранней диагностики РМЖ в общей популяции женщин старше 50 лет является маммографический скрининг. Ранняя диагностика РМЖ в возрасте до 50 лет, в частности, у носителей мутаций генов предрасположенности, является нерешённой проблемой. Маммографический скрининг в относительно молодом возрасте неэффективен из-за высокой плотности ткани молочной железы. Скрининг, основанный на магнитно-резонансной томографии, более эффективен, но не решает проблему в целом. В некоторых публикациях сообщается, что больше, чем в 50% случаев, РМЖ выявляется с помощью самообследования, несмотря на применение маммографического и магнитно-резонансного скринингов.

Физическая активность как средство снижения вероятности заболеть РМЖ изучалось в большом эпидемиологическом исследовании, включившем

90509 женщин во Франции. По сравнению с женщинами, не занимавшимися физическими упражнениями, у тех, кто уделял этому 5 часов в неделю и более, наблюдалось статистически значимое снижение риска до 0.62 (0.49-0.78). Такое снижение наблюдалось в том числе и у женщин с избыточным весом, нерожавших, имевших отягощённую наследственность, у получавших гормональную заместительную терапию (51). В кооперированном исследовании Lahmann PH et al. приняли участие 218169 женщин из 9 европейских стран. Оказалось, что такие формы физической активности как пробежки, активный отдых в выходные, физический характер работы не оказывают влияния на риск развития РМЖ. Только домашние работы (уборка и ремонт дома, уход за садом и т.д.) приводили к снижению риска до  0.81 (95% доверительный интервал 0.70-0.93) у женщин в постменопаузе и до  0.71 (95% доверительный интервал 0.55-0.90) у женщин репродуктивного периода (52).

Тамоксифен осуществляет свой противоопухолевый эффект благодаря конкурентному блокированию рецепторов эстрогенов на эпителиальных клетках молочной железы.

В исследовании National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 было изучено влияние тамоксифена (20 мг в сутки) у женщин с высоким риском развития рака, более 1,7% за 5 лет при расчёте по модели Гейла (53). Препараты принимались 5 лет. В группе женщин контрольной группы (плацебо) частота развития РЖ составила 42,5 на 1000 женщин в год, в группе тамоксифена она снизилась до 24,8 на 1000 женщин в год.  Снижение риска оказалось очень существенным – 0,57 для инвазивного рака. Больше деталей приведено в таблице … . В группе тамоксифена повысилась вероятность развития катаракты, относительный риск 1,21 (95% доверительный интервал 1,10-1,34); но снизилась частота переломов на почве остеопороза, относительный риск 0,19 (95% доверительный интервал 0.51-0.92).

U.Veronesi et al. сообщают об исследовании (54), построенном по похожему плану. Только женщины, которые включались в исследование были ранее оперированы, по разным поводам им было выполнено удаление матки. При наблюдении в среднем на протяжении 11 лет частота развития РМЖ была невысока в обеих группах: 2.48 на 1000 человеко-лет в группе плацебо и 2.07 на 1000 человеко-лет в группе тамоксифена. Снижение риска развития РМЖ на всю группу оказалось статистически незначимым. И только в группе женщин с высоким риском развития рака различия были существенны (смотри таблицу 8).  

Большое количество женщин, включённых в анализ, максимальная длительность наблюдения за ними (в среднем 16 лет) представлены в исследовании IBIS-1 (International Breast cancer Intervention Study). Снижение риска развития РМЖ наблюдалось на протяжении первых 10 лет и продолжалось после этого периода (55). Вероятность развития рака эндометрия имела тенденцию к повышению (смотри таблицу 8), а частота рака кожи повысилась статистически значимо Относительный риск 1·39 (1·04–1·87).

Таблица 8. Эффективность профилактического приёма тамоксифена.

• - приём тамоксифена 8 лет.

В исследование, которое называлось «Royal Marsden Randomized, Double-Blinded Tamoxifen Breast Cancer Prevention Trial» (56) была включена 2471 здоровая женщина, приём тамоксифена в группе исследования осуществлялся на протяжении 8 лет; результаты представлены в таблицах 8 и 9.

Вторая часть действия тамоксифена – это слабый эстрогенный эффект, который реализуется на внутреннем слое матки – эндометрии, вызывая гиперплазию, полипы, рак эндометрия. Достаточно редкие осложнения применения тамоксифена – тромбозы, тромбоэмболии, катаракта. В таблице представлены риски развития таких осложнений.

Таблица 9. Осложнения профилактического приёма тамоксифена.

При мета-анализе исследований по профилактике РМЖ с помощью тамоксифена было отмечено, что препарат статистически значимо снижает вероятность развития РМЖ на 38%, в том числе РЭ-позитивного – на 48%; повышает вероятность развития рака эндометрия в 2,4 раза, повышает вероятность тромбоэмболических осложнений в 1,9 раза (57,58).

Ралоксифен обладает сходным с тамоксифеном механизмом действия, в России не используется. В трёх рандомизированных исследованиях была обнаружена его способность снижать риск заболевания РМЖ у женщин в постменопаузе. Применялся в дозе 60-120 мг в сутки в сравнении с группой женщин, получавших плацебо. Длительность применения 3-5 лет. Было выявлено статистически значимое снижение относительного риска развития РМЖ до 0,24 – 0,56 (59,60,61)

Для прямого сравнения двух препаратов было проведено исследование STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifen, 62). В него было включено 19747 женщин в постменопаузе с высоким риском развития болезни, половина получала тамоксифен, другая половина – ралоксифен. Тамоксифен оказался несколько более активным по снижению вероятности заболеть инвазивным РМЖ, относительный риск 1,24 (95% доверительный интервал 1.05-1.48). При применении ралоксифена реже наблюдались рак эндометрия, относительный риск 0,55 (95% доверительный интервал 0.36-0.83); гиперплазия эндометрия, относительный риск 0,19 (95% доверительный интервал 0.12-0.29); тромбоэмболии, относительный риск 0,75 (95% доверительный интервал 0.60-0.93)

Ингибиторы ароматазы – антигормональные препараты другого механизма действия, по сравнению с тамоксифеном. Их точка приложения – фермент ароматаза, который превращает андрогены в эстрогены, в результаты их действия существенно снижается концентрация эстрогенов в крови и клетки эпителия молочной железы, так же, как и опухолевые РЭ-позитивные клетки не получают гормональной стимуляции и разрушаются.

Профилактическое действие ингибиторов ароматазы было изучено в двух рандомизированных исследованиях. Первое - Mammary Protocol 3 (63). У женщин в постменопаузе была изучена профилактическая эффективность экземестана. Препарат принимался в суточной дозе 25 мг на протяжении 5 лет. Женщины контрольной группы получали плацебо. Снижение вероятности заболеть было очень значительным: относительный риск 0.35, 95% доверительный интервал 0.18–0.70,). Снижение риска касалось только РЭ-позитивных раков, для них относительный риск был равен 0.27; 95% доверительный интервал 0.12–0.60, P <0.001); но не РЭ-негативных: относительный риск 0.80; 95% доверительный интервал 0.21–2.98).

Во втором исследовании [International Breast Cancer Intervention Study II (IBIS -II), 64] изучался анастрозол в суточной дозе 1 мг в сравнении с плацебо. 3864 женщины, находящиеся в постменопаузе принимали препараты на протяжении 5 лет.  Было обнаружено снижение вероятности заболеть на 50%: относительный риск = 0.50; 95% доверительный интервал 0.32–0.76), Снижение риска касалось РЭ-положительных опухолей (относительный риск 0.42; 95% доверительный интервал 0.25–0.71; P = 0.001) и протокового рака in situ (относительный риск 0.30; 95% доверительный интервал 0.12–0.74; P = 0.009); но не РЭ-негативного рака (относительный риск 0.78; 95% доверительный интервал 0.35–1.72).

Эффективность профилактических мастэктомий по предотвращению РМЖ оценена в ряде исследований. Фундаментальными являются две работы, исходящие из клиники Мэйо в США, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960 г. (преимущественно в виде подкожной мастэктомии). Эффективность двусторонней профилактической мастэктомии в группе с умеренным риском рассчитывалась следующим образом: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчёт с использованием модели Гейла), наблюдалось 4, снижение риска развития болезни – 89,5%. В группе с высоким риском развития РМЖ 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестёр, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156, снижение -риска развития болезни – 96%. Кроме того, профилактическая мастэктомия сопровождалась снижением смерти от РМЖ не менее, чем на 90% (65).

Оценена эффективность контралатеральной профилактической мастэктомии у больных РМЖ из семей, в которых наблюдался РМЖ и/или РЯ. У 388 больных репродуктивного периода (<50 лет) ожидалось 106,2 случая РМЖ, наблюдалось 6; снижение риска развития болезни – 94,4%.   У 357 больных в постменопаузе (>50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни – 96,0% (66).

Последующими публикациями подтверждена высокая эффективность двусторонней профилактической мастэктомии у здоровых женщин-носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 и профилактического удаления контралатеральной молочной железы.  Операции могут выполняться как с одномоментной реконструкцией молочных желёз, так и без неё. Сохранение сосково-ареолярного комплекса не приводит к повышению риска развития РМЖ (67). При современной технике операций эффективность профилактики приближается к 100% (68).

Рекомендации EUSOMA (Европейское общество мастологов) по контролю качества при выполнении профилактической мастэктомии: Профилактическая мастэктомия снижает риск развития РМЖ на 90%. Пациентка должна быть обследована генетиком, генетический диагноз должен быть подтверждён ДНК-диагностическими методами.  Генетик должен изложить ей варианты дальнейшей тактики: динамическое наблюдение, приём тамоксифена, профилактическая оофорэктомия, профилактическая мастэктомия. Если пациентка выбирает профилактическую мастэктомию, с хирургом-маммологом следует обсудить вариант мастэктомии: подкожная либо кожесохраняющая (то есть с удалением сосково-ареолярного комплекса). Необходима консультация пластического хирурга для выбора варианта реконструкции и сроков проведения реконструкции (69).

В «здоровой» молочной железе (в том числе по данным маммографии), удалённой профилактически, с высокой частотой находят предраковые изменения и преинвазивный рак: протоковая атипическая гиперплазия – 39%, дольковая атипическая гиперплазия – 37%, протоковый рак in situ – 15%, дольковый рак in situ – 25%, инвазивный рак – 1% (70).   

С 2015 г. профилактическая мастэктомия — метод профилактики рака, рекомендованный Ассоциацией онкологов России (http://oncology-association.ru/docs/recomend/may2015/24vz-rek.pdf). Профилактическая мастэктомия может выполняться с двух сторон (у здоровых женщин) или с одной стороны одновременно с лечебным удалением больной молочной железы. Профилактический эффект связан с удалением железистой ткани, из которой может развиться рак. Удаление или сохранение сосково-ареолярного комплекса, выполнение или не выполнение одновременной реконструкции молочных желёз не имеют профилактического значения, но важны для восстановления психологического благополучия женщины.

Рассмотрим два примера. В первом случае (фото 1) у молодой женщины выявлен РМЖ и найдена мутация гена BRCA1. Удалены больная молочная железа и здоровая. Получает химиотерапию. В дальнейшем планируется восстановление сосково-ареолярных комплексов. После 40 лет будем обсуждать вопрос о профилактическом удалении придатков матки (защита от рака яичников).

Фото 1. Пациентка 38 лет. Мутация гена BRCA1. Рак левой молочной железы T2N0M0. Через 3 месяца после двусторонней операции.

Фото 2. Пациентка 38 лет. Мутация гена BRCA1.  Перед профилактической двусторонней мастэктомией. Подробности в тексте.

Обширные профилактические операции могут быть непереносимы по психологической неготовности пациентки. У носителей мутаций генов предрасположенности к развитию РМЖ возможно и органосохраняющее лечение. На фото 2 молодая женщина, 38 лет, решилась на выполнение профилактической двусторонней мастэктомии. У неё мутация гена BRCA1, в прошлом у неё уже были два заболевания. 9 лет назад была органосохраняющая операция по поводу РМЖ T2N1M0 справа, далее проводились химиотерапия и лучевая терапия. 7 лет назад было аналогичное лечение РМЖ T1N0M0 слева. В настоящее время выполнена двусторонняя профилактическая мастэктомия с одномоментной реконструкцией имплантами. Если бы профилактическая мастэктомия была сделана первым шагом, она бы избежала: развитие двух раков молочных желёз, риска возврата заболеваний, удаления подмышечных лимфатических узлов с двух сторон, лучевой терапии на молочные железы сначала справа, потом слева; 12 курсов химиотерапии. Так или иначе, на сегодняшний момент она излечена и защищена от развития РМЖ в будущем.

Как спланировать профилактические действия по защите от РМЖ? Первым делом нужно оценить собственный риск развития болезни за ближайшие 5 лет и на протяжении жизни. Далее, достаточно взвешенными, на мой взгляд, являются следующие рекомендации.

При риске до 15% можно ограничиться программой контроля за весом, физической активностью и стандартными рекомендациями по регулярному обследованию: в возрасте старше 45 лет – ежегодная маммография.

При риске 16-25%: дополнительные усилия по обследованию, включая МРТ-маммографию с 30-летнего возраста 1-2 раза в год. Возможен приём антигормональных препаратов (тамоксифен в репродуктивном возрасте, экземестан или анастрозол в постменопаузе).

При риске 25-50% и выше: МРТ-маммография с 30-летнего возраста 1-2 раза в год, после 45 лет + маммография. Возможен приём антигормональных препаратов (тамоксифен в репродуктивном возрасте, экземестан или анастрозол в постменопаузе). Возможно выполнение двусторонней профилактической мастэктомии.

Список литературы

1.      ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ В РОССИИ В 2016 ГОДУ (ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ). Под редакцией А.Д. КАПРИНА, В.В. СТАРИНСКОГО, Г.В. ПЕТРОВОЙ. Москва 2018

2.      Bittner, J. J. "Some Possible Effects of Nursing on the Mammary Gland Tumor Incidence in Mice". Science. 1936, 84 (2172): 162

3. Лушникова А.А., Крюкова И.Н., Ротин Д.Л., и др. Обнаружение env МMTV-гомологичных последовательностей в лимфоидной ткани кишечника больной раком молочной железы // ДАН. – 2004. – Т 399. – С.423-426.

4. Крюкова И.Н., Лушникова А.А., Любченко Л.Н. и др. MMTV-гомологичные последовательности и их экспрессия у больных раком молочной железы в сочетании с лимфомами – Молекулярн.Медицина. – 2009. - №2. – С.8-15.

5. Lawson J.S., Glenn W.K., Salmons B. et al. Mouse mammary tumor virus-like sequences in human breast cancer // Cancer Res.-2010. – Vol. 70. – 3576 -3585.

         6. Melana S.M., Nеpomnaschy I., Hasa J. e al. Detection of human mammary tumor virus proteins in human breast cancer cells // J Virol Methods. – 2010. – Vol. 163, N1.– P. 157-161

7. Лушникова А.А."О вирусной этиологии рака молочной железы человека". В: « Актуальные аспекты клинической маммологии»  Под ред. Е.Б.Полевой и С.М.Портного. «Авторская Академия», Москва. 2014.

8. Dupont WD, Page DL. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med. 1985;312(3):146-51.

9. W.D. Dupont, F.F. Pad, W.H. Hartmann et al. Breast Cancer Risk Associated with Proliferative Breast Disease and Atypical Hyperplasia. Cancer 1993; 71:1258-65.

10. Hartmann L.C., T.A.Sellers, M.H.Frost et al. Benign Breast Disease and the Risk of Breast Cancer. N Engl J Med 2005;353:229-37.

11. Ford D., Easton D., Stratton M., et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA 1 and BRCA 2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-689.

12. Л.Н.Любченко «Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания» Автореферат дисс. … к.м.н., М, 2002.

13. Antoniou A., Pharoah P., Narod S., et al. Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated with BRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family History: A Combined Analysis of 22 Studies. Am J Hum Genet. 2003; 72(5): 1117–1130.

14. Cybulski C, Wokołorczyk D, Jakubowska A, et al. Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2011;29(28):3747-52.

15. Hwang S.J., G. Lozano, C. I. Amos and L. C. Strong. Germline p53 Mutations in a Cohort with Childhood Sarcoma:Sex Differences in Cancer Risk. Am. J. Hum. Genet. 2003.72:975–983.

16. Graeser MK1, Engel C, Rhiem K, et al. Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol. 2009; 27 (35):5887-92.

17.    F. Aloraifi, D. McCartan, T.McDevitt, et al. Protein-truncating variants in moderate-risk breast cancer susceptibility genes: A meta-analysis of high-risk case-control screening studies. Cancer Genetics 208 (2015) 455–463.

18. M.C.Southey, D.E.Goldgar, R.Winqvist, et al. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS. J Med Genet 2016;53:800–811.

19.    Sokolenko AP, Iyevleva AG, Preobrazhenskaya EV, et al. High prevalence and breast cancer predisposing role of the BLM c.1642 C > T (Q548X) mutation in Russia. Int J Cancer 2012,130:2867–2873.

20.    Prokofyeva D, Bogdanova N, Dubrowinskaja N, et al.: Nonsense mutation p.Q548X in BLM, the gene mutated in Bloom’s syndrome, is associated with breast cancer in Slavic populations. Breast Cancer Res Treat 2013, 137:533–539.

21.    Seal S, Thompson D, Renwick A, et al. Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low-penetrance breast cancer susceptibility alleles. Nat Genet 2006, 38:1239–1241.

22.    Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al. Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond. JAMA Oncol. 2015 Apr;1(1):23-32.

23.    Adank MA, Jonker MA, Kluijt I, et al. CHEK2*1100delC homozygosity is associated with a high breast cancer risk in women. J Med Genet 2011, 48(12):860–863.

24.    Weischer M1, Bojesen SE, Ellervik C, et al. CHEK2*1100delC genotyping for clinical assessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):542-8.

25.    Lim W, Hearle N, Shah B, et al. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. Br J Cancer 2003, 89:308–313.

26.    Harkness EF, Barrow E, Newton K, et al. Lynch syndrome caused by MLH1 mutations is associated with an increased risk of breast cancer: a cohort study. J Med Genet. 2015 Aug;52(8):553-6.

27.    Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014 Aug 7;371(6):497-506.

28.    M.H.Tan, J.L.Mester, J.Ngeow, et al. Lifetime Cancer Risks in Individuals with Germline PTEN MutationsClin Cancer Res; 2012.18(2); 400–7.

29.    Ngeow J, Stanuch K, Mester JL, et al Second malignant neoplasms in patients with Cowden syndrome with underlying germline PTEN mutations. J Clin Oncol. 2014 Jun 10;32(17):1818-24.

30.    J. Sun, Y.Wang, Y.Xia. et al. Mutations in RECQL Gene Are Associated with Predisposition to Breast Cancer. PLoS Genet 11(5): e1005228. doi:10.1371/journal.pgen.1005228.

31.    Cybulski C., Carrot-Zhang J., Kluźniak W., et al. Germline RECQL mutations are associated with breast cancer susceptibility. Nat Genet. 2015 Jun;47(6):643-646.

32. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2012; 13(11): 1141–1151.

33. Beral V, Bull D, Doll R, et al. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83.000 women with breast cancer from 16 countries. Lancet 2004, 363,1007-16.

34. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50 302 women with breast cancer and 96 973 women without the disease. Lancet 2002; 360: 187–95.

35. Tamakoshi K, Yatsuya H, Wakai K, Suzuki S, et al. Impact of menstrual and reproductive factors on breast cancer risk in Japan: Results of the JACC study. Cancer Sci, 2005 96, 57-62.

36. M. Lambertini, L. Santoro, L. Del Mastro et al. Reproductive behaviors and risk of developing breast cancer according to tumor subtype: A systematic review and meta-analysis of epidemiological studies.  Cancer Treatment Reviews 49 (2016) 65–76.

37. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet. 1996;347(9017):1713-27.

38. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346:2025–32.

39. Hunter DJ, Colditz GA, Hankinson SE, et al. Oral contraceptive use and breast cancer: a prospective study of young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19:2496–502.

40. L. Li, Y. Zhong, H. Zhang, et al., Association between oral contraceptive use as a risk factor and triple-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Molecular and Clin Oncology 2017, 7: 76-80.

41. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer.  Lancet. 1997;350(9084):1047-59.

42. Wang K, Li F, Chen L, et al. Change in risk of breast cancer after receiving hormone replacement therapy by considering effect-modifiers: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Oncotarget. 2017;8(46):81109-81124.

43. Clarke CA, Glaser SL, Uratsu CS, et al. Recent declines in hormone therapy utilization and breast cancer incidence: clinical and population‑based evidence. J Clin Oncol. 2006; 24: e49­‑e50.

44. Ravdin PM, Cronin KA, Howlander N, et al. The decrease in breast cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med. 2007; 356:1670-1674.

45. Zbuk K, Anand SS. Declining incidence of breast cancer after decreased use of hormone‑replacement therapy: magnitude and time lags in different countries. J Epidemiol Community Health. 2012; 66: 1-7.

46. Y. Chen, L. Liu, Q.Zhou et al. Body mass index had different effects on premenopausal and postmenopausal breast cancer risks: a dose-response metaanalysis with 3,318,796 subjects from 31 cohort studies. BMC Public Health (2017) 17:936-947.

47. Li CI, Nishi N, McDougall JA, et al. Relationship between radiation exposure and risk of second primary cancers among atomic bomb survivors. Cancer Res. 2010; 70:7187–98.

48. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, et al. Surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med. 2010; 152:444–55.

49. R.L. Mulder, L.C.M. Kremer, M.M. Hudson, et al. Recommendations for Breast Cancer Surveillance for Female Childhood, Adolescent and Young Adult Cancer Survivors Treated with Chest Radiation: A Report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol. 2013; 14(13): 70303-6.

50. Travis LB, Hill D, Dores GM, et al., Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2005;97(19):1428-37.

51. Tehard B, Friedenreich CM, Oppert JM, Clavel-Chapelon F. Effect of physical activity on women at increased risk of breast cancer: results from the E3N cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(1):57-64.

52. Lahmann PH, Friedenreich C, Schuit AJ, et al. Physical activity and breast cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Jan;16(1):36-42.

53. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005;97(22):1652-62.

54. U. Veronesi , P.Maisonneuve , N.Rotmensz et al. Tamoxifen for the Prevention of Breast Cancer: Late Results of the Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial Among Women With HysterectomyJ Natl Cancer Inst 2007;99: 727 – 37.

55. J. Cuzick, I. Sestak, S. Cawthorn et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: extended longterm follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. Lancet Oncol 2015; 16: 67–75

56. T.J. Powles , S.Ashley , A.Tidy, et al.Twenty-Year Follow-up of the Royal Marsden Randomized, Double-Blinded Tamoxifen Breast Cancer Prevention Trial J Natl Cancer Inst 2007;99: 283 – 90.

57. Cuzick J, Powles T, Veronesi U, et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet. 2003;361(9354):296-300.

58. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, et al. Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta‑analysis of individual participant data. Lancet. 2013; 381: 1827-1834.

59. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4‑year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Breast Cancer Res Treat. 2001; 65: 125-134.

60. Martino S, Cauley JA, Barrett‑Connor E, et al. Continuing outcomes relevant to Evista; breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst. 2004; 96:1751-1761.

61. Barrett‑Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2006; 355: 125-137.

62. V.G. Vogel, J.P. Costantino, D.L.Wickerham et al. Update of the National Surgical Adjvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing Breast CancerCancer Prev Res (Phila). 2010; 3(6): 696–706.

63. Goss PE, Ingle JN, Ales¬ Martin LJ, et al. Exemestane for breast cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med. 2011; 364: 2381-2391.

64. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high‑risk postmenopausal women (IBIS‑II): an international, double‑blind, randomised placebo‑controlled trial. Lancet. 2014; 383: 1041-1048.

65. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, Petty PM, Sellers TA, Johnson JL, McDonnell SK, Frost MH, Jenkins RB Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med; 1999, 340(2):77-84.

66. McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL, Grant CS, Donohue JH, Woods JE, Frost MH, Johnson JL, Sitta DL, Slezak JM, Crotty TB, Jenkins RB, Sellers TA, Hartmann LC Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer  J Clin Oncol; 2001,19(19):3938-43.

67. Van Verschuer V.M.T, M.C. Maijers, C.H.M.  van Deurzen, L.B. Koppert. Oncological safety of prophylactic breast surgery: skin-sparing and nipple-sparing versus total mastectomy. GlandSurg. 2015;4(6):467-475.

68. С.М.Портной, Л.Н.Любченко, С.Н.Блохин, и др. Профилактика BRCA–ассоциированных рака молочной железы и рака яичников. Обзор литературы и собственные данные. Онкогинекология, 2012, № 1. С. 68-72.

69. Petit J.Y., Greco M. on behalf of EUSOMA. Position Paper. Quality control in prophylactic mastectomy for women at high risk of breast cancer. European J Cancer., 38 (2002) 23-26.

70. Hoogerbrugge N, Bult P, de Widt-Levert LM, Beex LV, Kiemeney LA, Ligtenberg MJ, Massuger LF, Boetes C, Manders P, Brunner HG. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer.  J Clin Oncol 2003 Jan 1;21(1):41-5.