С.М. Портной: Доброкачественные изменения молочной железы и риск развития рака молочной железы

Рентгенологическая плотность ткани молочной железы.
Маммография, то есть рентгеновское изображение молочной железы, делается для диагностики опухолей молочных желёз. Но, в тех случаях, когда опухоль не выявляется, плотность изображения нормальной ткани молочной железы может иметь прогностическое значение для развития рака. Плотность изображения зависит от сочетания железистой и фиброзной тканей с одной стороны и жира, - с другой. Первые создают плотное изображение (белое изображение на снимках), жировая ткань – «прозрачна» для рентгеновских лучей (чёрное изображение на снимках). Замещение железистой ткани жиром, - это физиологический процесс, обусловленный возрастом, однако существуют и индивидуальные особенности соотношения тканей, влияющие на прогноз. Повышенная рентгенологическая плотность ткани молочной железы может быть обусловлена физиологическими изменениями или проявлениями фиброзно-кистозной мастопатии. Вот как это выглядит:

Рассмотрим результаты мета-анализа, включившего в себя информацию по 13 хорошо спланированным исследованиям (1). Число пациенток репродуктивного периода, заболевших раком составило 1776, не заболевших – 2834. Среди женщин, находящихся в постменопаузе, число включённых в исследование женщин составило 6643 и 11 187 соответственно. У женщин, проходивших скрининговые маммографии на протяжении ряда лет, оценивались плотность ткани молочных желёз и последующее влияние этого фактора на развитие РМЖ. Среди женщин с повышенной рентгенологической плотностью молочных желёз как репродуктивного периода, так и находящихся в постменопаузе риск развития РМЖ был повышен в полтора раза: у первых относительный риск составил 1.52 (95% 95% доверительный интервал = 1.39 - 1.66), у вторых - 1.53 (95% доверительный интервал = 1.44 - 1.64).

Кисты
Другие проявления диффузной фиброзно-кистозной мастопатии – это кисты. Кисты сами по себе не являются опухолями, их наличие обычно не связывают с повышением риска развития РМЖ; однако большие по количеству обследованных женщин и по длительности наблюдений исследования дают настораживающие результаты. Так, по данным мета-анализа, проведённого S.W. Dyrstad et al. (2) наличие кист сопровождается статистически значимым повышением риска развития РМЖ до 1.55 (95% доверительный интервал =1.26–1.90).

Что делать и что может быть в случаях обнаружения узлового образования в молочной железе?
Образование может быть найдено при прощупывании (пальпации) женщиной или врачом, оно может быть обнаружено при инструментальном обследовании: УЗИ, маммографии, МРТ-маммографии. Заключение по результатам такого обследования очень удобно применять на практике, когда специалист по инструментальной диагностике пользуется категориями, разработанными специалистами Американского колледжа радиологов (ACR, American College of Radiology). Система описания называется BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) – описание изображений молочной железы и информационная система. Последнее (5-е) издание ACR (2013 г.) применяется для описания маммограмм, ультразвуковых изображений и магниторезонансной томографии молочной железы. Подразумевает 6 категорий:

Категория 1: здорова.

Категория 2: доброкачественные изменения.

Категория 3: вероятно доброкачественные изменения.

Категория 4: подозрение на злокачественную опухоль.

Категория 4A: – лёгкое подозрение на злокачественную опухоль.

Категория 4B: умеренное подозрение на злокачественную опухоль Категория 4C: серьёзное подозрение на злокачественную опухоль

Категория 5: очень похоже на злокачественную опухоль

Категория 6: злокачественная опухоль, подтверждённая при биопсии

Исходя из таких заключений делается вывод о диагностической тактике: При категориях 1-2 – дальнейшее наблюдение, 3 – более частое наблюдение или биопсия. 4-5 – биопсия. В настоящее время настоятельно рекомендуется основывать диагностику на гистологическом исследовании, и для этого делать кор-биопсию (игла с сердечником, толстая игла), а не тонко-игольную биопсию.

При любом предварительном диагнозе может быть получено заключение морфолога о наличии рака. В этом случае строится лечебная тактика в соответствии со всем комплексом информации. Разберём варианты, когда не получено данных о наличии инвазивного рака и протокового рака in situ, а получен результат доброкачественного поражения. Всегда необходимо отвечать на два вопроса: 1) нужно ли дополнительно удалять тот узел, из которого получен материал; 2) каков риск развития РМЖ в дальнейшем.

Аденоз
Морфологический ответ «аденоз»: удаление всего очага (эксцизионная биопсия) требуется только в тех случаях, когда узловое образование выглядит как более серьёзное поражение и нет уверенности в том, что взятый участок ткани полностью отражает природу всего очага.  Наличие аденоза повышает риск развития РМЖ в 2 раза (2): относительный риск = 2.00 (95% доверительный интервал 1.46–2.74).

Фиброаденома
Удаление фиброаденомы не обязательно, сама фиброаденома редко переходит в злокачественную опухоль (рак или злокачественную листовидную опухоль). Следует отметить, что такое благодушное отношение возможно только в тех случаях, когда диагноз фиброаденомы поставлен именно при гистологическом исследовании, диагноз, основанный на цитологическом исследовании или данных инструментального исследования, или по данным клинического осмотра правильнее было бы формулировать как «скорее всего, фиброаденома» или «может быть, фиброаденома». Необходимо удалять даже гистологически подтверждённую фиброаденому, в случае обнаружения роста опухоли, желательно удалять фиброаденому при планировании беременности. Также лучше с фиброаденомой расставаться, хотя бы из-за того, что неприятно носить в груди плотную опухоль, даже если она совсем доброкачественная. При мета-анализе 11 исследований было констатировано, что наличие фиброаденомы статистически значимо повышает вероятность развития РМЖ (2); относительный риск =1.41 (95% доверительный интервал 1.11–1.80).

Папиллома или атипическая протоковая гиперплазия
При морфологическом ответе папиллома или атипическая протоковая гиперплазия необходимо удаление всего очага, есть вероятность, что в оставшейся части может быть обнаружен инвазивный рак или протоковый рак in situ. Риск развития РМЖ в последующем повышен (2), при папилломе относительный риск 2.06 (95% доверительный интервал 1.38–3.07), при атипической протоковой гиперплазии 3.28 (95% доверительный интервал 2.54–4.23).

В случаях атипической дольковой гиперплазии не обязательно удалять весь очаг поражения если есть уверенность, что полученный при кор-биопсии материал полноценно представляет найденное узловое образование. Относительный риск последующего развития РМЖ составляет 3.92 (95% доверительный интервал 2.81–5.47 (2).

L.Hartmann et al. сообщают о существенной зависимости вероятности развития РМЖ от количества фокусов атипической гиперплазии. Так, к 25-му году наблюдения у женщин с одним фокусом атипической гиперплазии частота развития РМЖ составила 23,9%, с двумя – 35,5%, с тремя – 46,6% (3).

 И атипическая протоковая гиперплазия, и атипическая дольковая гиперплазия – редкие морфологические характеристики узловых образований в молочных железах. Ещё более редкое состояние – дольковый рак in situ. Поэтому особую ценность представляют исследования, где накоплено большое количество таких пациенток и судьба их прослежена многие годы. К таким исследованиям относится работа, выполненная в Нью-Йоркском Memorial Sloan Kettering Cancer Center. У 1060 женщин дольковый рак in situ был диагностирован в 1980-2009 гг. В большинстве случаев никаких профилактических мер не предпринимали, и 831 женщина находилась под наблюдением (1 группа); 175 женщин получали гормонопрофилактику (2 группа), чаще всего – тамоксифен; 56 женщинам была выполнена двусторонняя профилактическая мастэктомия (3 группа). К 15 году наблюдений в первой группе частота развития РМЖ составила 26%, на протяжении первых 6 лет РМЖ развивался с частотой 2% в год; во второй группе проведение гормонопрофилактики резко снизило вероятность развития рака, - относительный риск 0.27 (95% доверительный интервал 0.15 - 0.50; P<0.001); в третьей группе не наблюдалось ни одного случая РМЖ, профилактическая мастэктомия защитила всех (4).

Обобщающие сведения об относительных рисках развития РМЖ были представлены A.C.Degnim на последнем San Antonio Breast Cancer Symposium (2017): риск развития РМЖ при непролиферативных доброкачественных заболеваниях (фиброаденома, кисты, фиброз) близок к популяционному, относительный риск 1,3; при пролиферативных заболеваниях без атипии (лучистый рубец, папиллома, склерозирующий аденоз) риск повышен примерно в 2 раза – и составляет 0,5%/год; при атипической гиперплазии риск повышен примерно в 4 раза и составляет 1-2%/год; при дольковом раке in situ риск повышен в 8 раз и составляет 2%/год.

Источники литературы

1. A. Pettersson, R.E. Graff, G. Ursin, et al. Mammographic Density Phenotypes and Risk of Breast Cancer: A Meta-analysis. J Natl Cancer Inst (2014) 106(5): dju078 doi:10.1093/jnci/dju078.

2. S.W. Dyrstad, Y.Yan, A.M. Fowler, G.A. Colditz. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat (2015) 149:569–575.

3. L.C. Hartmann, A.C. Degnim, R.J. Santen et al. Atypical Hyperplasia of the Breast — Risk Assessment and Management Options NEJM 2015; 372:78-89.

4. T.A. King, M. Pilewskie, S. Muhsen et al. Lobular Carcinoma in Situ: A 29-Year Longitudinal Experience Evaluating Clinicopathologic Features and Breast Cancer Risk. J Clin Oncol 2015.33:3945-3952.